Q&A

Q36//压片机清洁验证时，取样位置评估的是什么位置？

答：设备取样位置评估，一般考虑几个因素，包括有死角处，如变径处及不可拆卸部位，难清洁部位等，不同材质也需要考虑。冲头是模具，一般为专用部件，可以不考虑化学残留。

Q35//3个品种共线，清洗方法一样，是选择最难清洗的品种做3批，还是每个品种都做3批？

答：清洁验证产品分组在全球各指南中均有支持，清洁方法一样的情况下，可以选择最难清洗的品种做3批验证。

Q34//做清洁验证时，全自动高速辊板铝塑泡罩包装机，这类设备还会做吗？或者能提供指南，直接或间接说明，这类设备不需要再考虑？因为已经包衣了或包胶囊了，没有API了，还需要考虑吗？

答：铝塑泡罩包装机和产品直接接触，需要实施清洁验证，因为需要考虑到产品意外损坏后的粉尘泄漏。

Q33//清洁验证残留限度计算问题：共用产品线生产，只有部分工器具共用，比如灌装有两套模具，罐子不共用，一些其他器具共用，在限度计算及取样时，需要分开考虑不共用的罐子部分吗？如果分开考虑，罐子的擦拭限度如何计算？

答：建议分开考虑，专用的设备可以不考虑化学残留的交叉污染；专用的设备仅需要考虑降解物和微生物水平。

Q32//一天连续生产几批产品，固体制剂中间小清场不做清洁验证，生产完后大清场进行清洁验证，小清场之间需要风险评估还是需要其他工作？

答：在制定连续生产周期或批次时，需要有数据支持，仅仅风险评估是不够的。

Q31//日常维护清洁验证状态要不要检测化学残留?

答：GMP原料药附录第24条“清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。”GMP要求工厂应当定期进行清洁确认的，要弄清楚清洁确认和清洁验证的关系。

所以，行业常规做法是：

1.先进行3批清洁验证（一般包括目视检查确认，化学残留检测和微生物限度）；

2.日常生产后按照验证的清洁程序进行清洁后，只进行目视检查确认（在进行目视检查确定设备的清洁度时，生产商应建立产品易于目视残留的阈值。这时也可以考虑目视检查设备的能力，例如，现场的照明条件和观察距离。目视检查应包括所有可能留有清洁的产品接触表面，包括需要拆卸以进入检查和/或使用工具进行检查的设备（例如，镜子、光源、管道镜）以观察这些目视不可及的区域。目视检查中应包括可能残留产品的非产品接触表面，而残留可能在未来掉落或转移至后续批次中的情况。应制订书面指令指明需要目视检查的所有区域，记录应清楚确认已完成所有检查。执行目视检查的操作人员需要进行特定培训，包括定期视力检查。应通过实际评估来证明其资质。）

3.企业应当进行周期性的清洁确认，即根据风险评估原则定期按照清洁验证的方法和内容，进行1个批次的清洁确认工作。（包括目视检查确认，化学残留检测和微生物限度）。

4.如果引进新品种或者改变了清洁方法，就需要重新进行3批成功的清洁验证。有的企业也规定定期进行清洁验证，比如5年一次。

Q30//小水针车间做清洁验证，其中设备生产结束后至清洁前允许的最长时间间隔时限一般是多长？

答：根据自己公司的产品性质而确定，放置时间越长越难清洗，降解的杂质会越多，最好的方法是生产完毕及时清洗，水针车间清洁程序一般是在位清洗，可以规定在生产结束后，做一个小清再做DHT验证。

Q29//清洁设备入场的清洁方法需要SOP和验证吗？例如混料机入厂以后的清洁是都需要验证，比如除去设备原厂所携带的抗氧化剂，运输过程中携带的污染物，以及在安装过程中带入的油污，润滑剂等。

答：设备入场安装后首次清洁，属于GEP范围，一般不需要清洁验证，清洁后目测检查即可，如果要求更高，可以做一批placebo清洗更安全。

Q28//清洁验证时药品中的有效成分是否需要作为残留物进行分析残留限度呢? 

答：对于专用设备，可以不考虑活性成分残留，仅需考察清洁剂残留与微生物污染，对于不稳定的产品，还需考察降解产物。

Q27//阶段性生产的清洁验证怎么做？

答：1、连续生产多批次或多天后进行大清洁，主要考虑微生物的滋生及累积，无菌制剂需要考虑内毒素；2、选取阶段性生产后，大清洁后取样检测，连续验证3批。

Q26//GMP第一百二十三条规定，清洁方法应当经过验证。这里的清洁方法指的是和药物直接接触的设备设施的清洁方法还是所有的清洁方法，如洁净区的墙、顶、地、地漏、运线、传递仓、层流罩、灯具，洁具等等；清洁后检测的项目除了可见残留物和放置时间的微生物限度检测外还要检测什么项目呢？

答：清洁方法验证范围，狭义的范围是工艺生产设备。广义的范围更广，包括生产环境相关的设备及系统；检测项目按洁净等级要求及下一产品的指标要求来定，可能涵盖活性成分、微生物、内毒素等项目。

Q25//在临床前的中试三批阶段，需要做器具和层析设备、超滤设备的清洁验证吗，还是做一次使用前的清洁确认就可以了，在CMO做中试的，首次使用前做清洁确认，那批间的使用前还做清洁确认吗，目视清洁足够吗，每次清洁完都测内毒素 TOC PH 电导率？

答：临床前的研究处于研发阶段，是否做清洁确认，需要由后续生产的产品确定；考虑到研发产品质量的问题，建议每批做清洁确认；CMO中试和临床前研究的情况类似。

Q24//关于口服固体制剂车间设备清洁后到下次使用的效期验证，设备该怎么选择呢？之前只选择了混合料斗去做的，但是南非GMP检查提出不合适。是需要每个工序选一台去做，还是风险评估后选代表性设备去做？（公司FDA、欧盟、WHＯ、澳洲、中国GMP全部过了，这次过南非GMP认证）

答：欧盟及FDA指南有规定，要求对DHT(dirty holding time)与CHT(clean holding time)进行验证；DHT验证范围应该对所有存在dirty holding的设备进行验证，仅对混合料斗验证是不够充分的，一般的口服固体制剂，最难清洗的工序是制粒工序。

Q23//ClP测试指的是针对该层析系统所建立的在位清洗方法的验证吗？是属于清洁验证是吗？ 

答：CIP测试是属于设备性能范围，清洁验证是针对产品的清洁工艺，对象不一样

Q22//清洁验证的残留，怎么做罐的含量残留，怎样确定限度和方法？ 

答：最好是采用非专属方法，如TOC，限度可直接采用按目标物质含C量来计算。

Q21//清洁验证做擦拭回收率，某种材质的面积占总接触面积的比例非常小，可以不做这个材质的回收率，或者不擦拭取样吗？

答：如果过国外认证，建议每种材质都做回收率。PDA29 第6.5项，占比很小（例如低于1%或2%），可不做回收率，但该回收率应在研究表明中为最低值。

Q20//清洁验证时已选定目标验证品种，进行其余产品清洁确认时限度按照目标产品，还是制定其余品种限度，在线清洁时，最后淋洗水量如何确定？验证时可接受标准如按法规标准制定，验证结果超过警戒限，验证结果如何判定？  

答：可以先评估限度的计算思路，如果目标产品计算限度是最严格的，则可以直接使用，否则需要重新计算限度；淋洗水量需要小试中试研究确认；超警戒限时，需要调查原因，如果原因不是清洁方法造成，则可以再多测几批，汇总数据。

Q19//专用清洁设备验证残留限度计算一般用什么方法，也跟共用设备一样用毒理学，10PPM?放宽到什么程度是否有建议值，比如说可以用0.1%杂质法,500PPM？因为没有指南明确放宽到什么程度，如果产品是容易分解的，产品会对这个杂质做监控控制，是不是可以不用检测残留？有文章说要考虑分解和周期性清洗残留，周期性清洗的残留限度和标准应该如何设定？

答：专用设备没有交叉污染的风险，指标可以宽泛。APIC（2016年09月）5.3.2章节中提到：“在专用设施中，清洁程序的验证一般是不需要的，但应进行风险评估，以保证没有会对产品质量有负面影响的降解的可能性，或微生物污染”；“根据各公司所生产产品的属性不同（例如，毒性、药物活性等），从上一产品带入下一产品中的污染物质最大浓度通用上限通常设定为5-500ppm（原料药中100ppm）是很常见的”。专线产品做检测残留的意义不大，都是同一个产品，上一批残留一点到下一批的风险不大。

Q18//对流化床滤袋如何进行清洁验证？要是做清洁确认评估出具有代表性的产品，还需所有产品都做一遍清洁验证吗?  

答：流化床滤袋不易清洗，特别是对于有颜色的产品，一般会按产品选择专用滤袋，专用设备不需要考虑残留验证，仅需要考虑微生物污染。

Q17//胶塞清洗机清洗后可见异物的检测，是取胶塞还是取清洗胶塞的水？具体怎么操作？标准是什么？有参照的法规吗？  

答：一般清洗后，取被清洗物检测，测不溶性微粒；如果是新设备先做循环参数的开发，看清洗参数设置在什么范围，能把胶塞清洗干净，此过程一般在IQOQ之后，PQ之前。

Q16//设备清洁培养基是直接在32度培养还是先在20～25度培养3天再在32度培养2天？  

答：如果要通过国内的认证，采用30-35度培养没有问题，通过国外的认证需要两个温度培养。

Q15// 清洁验证中棉签擦拭和淋洗水采样，做清洗后保留时间考察，分别应该用那种培养基培养计数？不需要用SDA培养基做真菌和酵母菌吗？  

答：擦拭和淋洗水都用TSA培养基，SDA是可以培养真菌和酵母菌的，所以不需要用SDA。

Q14// 什么样的残留适合用toc的方法做，什么样的不适合？  

答：TOC属于非专属性方法，适用范围广，成本低，一般HPLC不好检就选TOC。

Q13// 我们用淋洗法做葡萄糖注射液清洁效果验证时，其残留物限度按那种方法确定合适， 用检测样品含量方法检测不出来。

 答：可以参考PDA TR29指南来进行相应的改变，有多种方式可进行参考：1、高速后续产品的相关参数以提高残留限度；2、淋洗取样过程中减少淋洗量；3、通过技术处理，对淋洗样品进行浓缩处理。

Q12// 现在在设备清洗验证分析过程中，检测残留的最好方法是什么？有药检所老师推荐使用TOC法检测总有碳（我们目前的方法是高效液相法），如使用TOC法检测，残留限度如何确定？

 答：残留限度通用的计算方法有4种，1/1000治疗剂量，LD50，10ppm，ADE，取4种计算方式最小值作为最终的接受限度，如使用TOC法检测，则将其转化成相应的值即可。

Q11// 外用制剂的共线清洁验证（含有难清洁的凡士林）是否可以不用常规的日疗量及千分之一计算？

 答：凡士林一般作为医用辅料或基质外用使用，经批吸收，一般日治疗量没有太多限制，按常规算法接受限度偏严格，清洗和检测成本偏高。可以考虑专线生产，只检微生物。

Q10/如何评估清洁验证中取样点的位置呢？管道由粗变窄（即拐角处），不易做棉签擦拭，在管道最末端取样检测冲洗水可以吗？   

答：取样点位置可以经过风险评估来确定，考虑各种不同的因素影响，如不同材质、清洗死角等；对于封闭系统可以采取淋洗法进行取样，其取样是针对系统的残留，并不能代表某一个点的残留。

Q9//如何理解，清洁验证验证完成后，在每次更换产品时均应进行分析检测，通过稳健的书面质量风险管理（QRM）流程进行论证者除外。   

答：清洁验证完成后即进入验证状态维护阶段，需要进行持续清洁验证，并定期对验证状态进行确认，保证清洁方法持续稳定可靠。在清洁验证实施前及执行过程中，进行过完善的质量风险管理流程论证的情况下，在每次更换产品时不用进行分析检测。

 Q8//清洁验证需要按品种做，还是按设备做，如果按产品，如何制定限度？    

答：清洁验证按产品做与按设备做两种方式都可以选用，两种方式总的工作量相差不大。按设备做时接受限度会放宽很多，审计时容易被置疑挑战， 建议选择按产品做验证会更加严谨。按产品做清洁验证时，限度计算是按整条生产线来实施。

Q7//清洁验证中涉及到清洁剂的话，清洁剂残留限度怎么计算？  

答： 清洁验证中选用清洁剂应尽可能采用成分比较单一，成分明确的，尽量避开药典中规定的一类、二类溶剂，选用挥发性好的三类溶剂。残留计算应按ICHQ3C规定进行计算。

Q6// 清洁验证中，PDE值中的F1到F5的值怎么确定？          

答：参考ICH-Q3C 附录3《建立接触限度的方法》进行确定。

Q5//非最终灭菌制剂车间无干热程序，通过碱洗来保证内毒素水平，那清洗程序的验证中是否需要做内毒素挑战试验？                                                

答：可以取最终清洗水检测内毒素残留，确认清洗效果的方式。如果必须要求做内毒素挑战，可以采用内毒素指示剂在线进行冲洗，确认清洗的效果的方式进行。

Q4// 中药提取生产线清洁验证有必要做化学残留吗？如何执行？

答：共线生产存在交叉污染的风险，需要做化学残留。建议采用非专属性的方式制定限度，如TOC，电导率等方式。

cGMP附录9确认与验证部分，第49条规定：如无法采用清洁验证的方式评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。因此如果无法评价清洁效果，则应采用专用设备生产。

Q3// 清洁验证当中淋洗水法需要做取样回收率验证吗？如果需要，该如何实施？  答：清洁验证淋洗法取样，需要做回收率验证，验证方法与擦拭法类似，在实验室模拟测试，可以参考PDA TR29指南中6.5.3节内容制定策略。

Q2//设备的清洁有效期是怎么定的（日清洁，周清洁，特别清洁）有效期多久都需清洁有效期验证吗？可以日清洁有效期24H，周清洁7D，特别清洁7D 这样直接定下吗？       

答：清洁有效期需要由验证来确定，主要考察微生物指标，可以选取有代表性的设备进行考察并验证，采取每天连续取样检测的方式，最终确定最终的清洁有效期。Q1//最终灭菌大输液产品，目前生产结束后马上进行大清洗，按规定在换批生产前再次进行清洗。现在准备更换程序，去除生产前的清洗工序，需要做哪些工作？   

答：可以在清洁验证时加上清洁后的维持时间验证，在这个时间内不用再清洗。针对现状可以做一个补充验证，增加清洁后维持时间测试并对其验证，升级SOP后，更改清洁程序。

致同仁

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