真实世界的清洁验证 ⎢ ICH Q7认知、解读与实践：75

现在是ICH Q7 第12章——验证。（点击标题下方蓝色字“卡瑞法科技”关注公众号，在【卡卡读法规】专辑下，可以找到前面章节的内容。）

第12章共有8个小节：

12.1  方针

12.2  验证文件
12.3  确认

12.4 工艺验证方案

12.5 工艺验证程序

12.6 定期回顾验证系统


12.7  清洁验证

APIC怎么做 ：对于12.70-12.76的完整注解，可参见APIC的清洁验证指南。

应当在清洁确证数据的基础上，来建立验证数据，决定设备是否可用于下步生产。

待清洁时间DHT（Dirty hold time)，通常可以认可用3次连续运行来确认有效性。如果基于风险评估，也可以考虑其它次数的验证。

清洁后有效时间CHT（Clean holding time)的验证理由，应当以风险评估为基础来进行规定。

清洁后有效时间CHT的验证，对于原料药生产的最后阶段的设备，以及需要有微生物标准来对原料药进行放行的的设备，通常要更加严格。

风险评估应当包括设备的类型、用于的产品以及设备的保存条件。

进行3次连续的验证来确定有效的CHT，通常是认可的。如果基于风险评估，其它验证次数也是可以的。

对于CHT和DHT的验证，可以采用多种方式，例如括弧矩阵、每种类型的设备、最差状况原则。不过，都要以数据为基础。应当在方案中描述所选择的方式，规定在哪取样、如何取样、认可标准、验证的分析方法等。

每次引入新的产品，都应当评估清洁验证的有效验证状态，包括CHT和DHT，作为清洁验证相关的质量管理系统的一部分。

应当持续进行清洁验证状态的确证。
对于超过CHT和/或DHT 的情况，应当有相应的系统，能够在使用该设备前就及时发现并采取规定的行动。可以进行风险评估。

卡瑞法说：在这部分，APIC给出了清洁验证指南2016年版的网址链接，这是APIC 2021年1月更新的第14版《ICH Q7怎么做》指南。而在2021年4月，APIC发布了标注为2021年2月的清洁验证指南更新版（文中内容指明是2019年第2版，哈，好绕啊），当前版是APIC更新原料药工厂清洁验证指南。我们接下来会聊这个指南。

APIC的这段话里，简述了清洁验证的一些原则。我们会在清洁验证指南里具体去谈。不过，这段话里，有以下几个点值得我们思考，并在我们现行的管理中去加以注意，必要时改善：

1. 应当在清洁确证的基础上，来建立验证的数据和将设备用于下步生产中。
不少企业的清洁验证，是非常完美的——建立清洁程序，验证清洁程序的效果，全部符合认可标准，OK。

然而，真实世界的清洁验证也好，其它验证也好，不可能是如此完美的！我们在真实世界的工艺验证⎢ ICH Q7认知、解读与实践：74中，也谈了关于工艺验证的真实情况。

在真实世界中，我们的清洁程序到底是怎么建立的？可不可能是一拍脑袋，嗯，这样洗，肯定能洗干净。写下来，培训好，去验证，果然可以？

甚至，我们拍脑袋写出来的清洁程序，经过验证，果然可以了，我们还会去想着——哎呀，这个好麻烦呀，要不要简化一下？更不要说，清洁程序（尤其是人工清洁）中的那么多波动的可能性。

所以，真实的情况是：

所以，真实世界的清洁验证，不可能是在最初生产的前三批完成的，也不一定会一次成功。
所以，应当会有不符合的数据、不符合怎么办的评估。先确证清洁程序，再去进行清洁验证的方案编写、实施验证。

2. 每次引入新产品，都应当评估清洁验证的有效验证状态，作为清洁验证相关的质量管理系统的一部分。

这句话中的意思，我们会体现在哪？
在清洁验证的“变更控制”这个部分，有这么一句话，就够了吗？

不是的。
它是与清洁验证相关的质量管理系统的一部分，在我们建立清洁程序时、在我们建立的清洁程序中，就应当体现。

怎么体现？
你是否建立了《清洁程序建立SOP》，去规定如何在数据确证的基础上建立一个清洁程序，如何在增加新的品种时，去评估这个程序的适用性？
在《***的清洁程序》中，你是否规定了这个程序的范围，适用于在哪个生产线上的哪些设备，在完成哪些产品的生产后的清洁？

3. 超过CHT和/或DHT 的情况，应当有相应的系统，能够在使用该设备前就及时发现并采取规定的行动。可以进行风险评估。

建立或者不建立DHT/CHT，是有理由的。不是因为指南提到，所以你就一定要建立，也不是因为你觉得不需要，所以就不建立。

而建立与验证之后，要有一个追踪系统。超过了，就是偏差。
不是在最终批产品放行时再来检查每个CHT/DHT是否超过，当然，这个也可以查。但是，更好的，是在清洁时和使用时确认。所以，可以将CHT/DHT标准和执行，设计在你的设备日志或者批记录中。

卡瑞法说：12.70-12.71，讲的是清洁验证和验证方案，我们后续结合清洁验证指南一起来讲这些事情


APIC怎么做 ：除了清洁剂以外，“物料”还应当解读为直接接触设备的材料。根据产品接触的材料类型不同（例如：搪玻璃、不锈钢、PVC。。。），清洁验证应当在每种类型的设备材质上进行。

卡瑞法说 ：后续结合清洁验证指南一起来讲。



卡瑞法说 ：12.73-12.75，讲的是清洁验证的取样方法和检验方法及认可标准。需要注意的是，在清洁验证时，取样和检测方法是合并在一起来进行的。具体的细节，我们结合清洁验证指南一起来讲。

卡瑞法说 ：在本篇的前言，我们讲了理想化的清洁验证和真实的清洁验证。12.76，讲的是在完成清洁验证后，应该怎么去做持续的日常监控与确证。

日常检查什么？多久检查一次，取决于质量风险。我们在讲清洁验证指南后，再来聊这个话题。

谢谢看完。如有启发，麻烦动动手指，为卡瑞法
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