厂房清洁与维护 ⎢ ICH Q7认知、解读与实践：19

ICH Q7是目前全球公认的关于原料药的GMP指南，中国GMP的附录2原料药指南，是适合国情的Q7缩减版。我们已经讲解了第1章至第3章的内容。接下来，让我们继续出发，深入理解ICH Q7的GMP管理的理念。

第 4 章：建筑和设施

章节内容清单如下。绿色已完成讲解，黄绿正在讲解。黄色尚未进行。

4.1 设计与建造（第4.10-4.16）

新厂房旧厂房—— ICH Q7，认知，解读与实践：12
开放式还是密闭式？⎢ ICH Q7认知、解读与实践：13
混淆、污染、交叉污染 ⎢ ICH Q7认知、解读与实践：14

4.2 公用设施（第4.20-4.24）

关键公用系统 ⎢ ICH Q7认知、解读与实践：15
公用设施的污染和混淆控制 ⎢ ICH Q7认知、解读与实践：16

4.3 水（第4.30-4.34）

原料药的工艺用水 ⎢ ICH Q7认知、解读与实践：17

4.4 控制（第4.40-4.43）

4.5 照明（第4.50）

4.6 污水及废弃物（第4.60）

控制、照明、排污 ⎢ ICH Q7认知、解读与实践：18

4.7 卫生及维护（第4.70-4.72）

4.0 建筑和设施

4.7 卫生及维护

4.70

Q7：用于中间体和原料药制造的建筑，应当进行适当的维护和维修，以保持清洁的状态。

APIC怎么做：需要特别指出的是：制剂的制造环境（物理处理），与一个可能使用危险品、腐蚀品的化学工厂的环境相比，会有显著不同。在定义“清洁的状态”时，需要考虑这种显著的不同。从密闭式的系统到开放式的系统，清洁程度的要求也会发生改变，还取决于制造的不同阶段。越接近最终产品，生产环境应当越清洁。

管理层应当提供充分的资源，来确保原料药的厂房的良好清洁度及良好维护。评估/报告厂房的清洁和维护状态的有用工具，包括：

预防性维护
缺陷提示（灰尘、泄漏、油漆脱落。。。）
内部审计
。。。

可以在ISPE的基础指南卷1，原料药（2007年6月版）ISPE's Baseline Guide Volume 1, Active Pharmaceutical Ingredients (June 2007)中，找到更多的指南。

建议建立适当的防虫程序，来避免虫子进入制造区域，以助于维护厂房的清洁状态。防虫程序中建议同时考虑爬虫和飞虫。

卡瑞法：制剂车间与化学原料药车间，“清洁状态”的标准是不一样的。对于化学原料药车间，尤其是有大量腐蚀性物品存在的车间，要达到制剂车间那样的清洁状态，能不能实现？有没有必要实现？我们曾经花了大量的时间来努力，但收效甚微，最后，只能变成在检查前对车间、罐子刷漆应对。

那么，原料药厂房究竟应该维持清洁到什么程度呢？可以考虑的做法是：

最终步骤的原料药（无菌、非无菌），至少在D级及以上的洁净区内。它的清洁状态，应该向制剂车间的状态无限靠近。在车间设计与布局时，将可以置于洁净区外的设备置于洁净室外。
最终步骤之前的步骤，在非洁净区内。将封闭式的操作段（罐子之间的管道输送等）置于开放的区域内，将投料、出料、物料暴露的区域，以及投污染物、出污染物的区域、易于腐蚀的操作区分隔开来，能置于室外的设备置于室外（可参考：《新厂房旧厂房—— ICH Q7，认知，解读与实践：12》和《开放式还是密闭式？⎢ ICH Q7认知、解读与实践：13》）。这样，在开放式的厂房内进行封闭式的操作，这样的厂房清洁状态，维持室外的清洁标准即可。而对于物料暴露的区域，清洁到无交叉污染的状态；对于腐蚀和污染的区域，定期处理，保持这样的腐蚀和污染不会对物料和产品有影响即可。

而所有的这一切，都要有基于风险的书面的合理性判定。从设计上去减小污染的风险、减少清洁维护的工作量。从风险控制上去制定不同区域的清洁频次、方法和认可标准。

说到清洁状态，防虫防鼠也是需要考虑的。有虫鼠的车间，怎么可能算是在清洁状态呢。防虫的考虑，可以去思考我们在《68，98，128的理发师有什么区别？》中提到的德国检查官的思路。

4.71

Q7：应当建立书面的程序，指定对建筑和厂房进行清洁卫生的责任，并描述清洁的频次、方法、设备及所用的物料。

APIC怎么做：应当规定并记录日常的清洁和防虫程序。清洁和防虫程序（包括频次）由质量部门批准。

事故性溢流及对其进行的清洁，建议作为事故来处理。

清洁和防虫程序的效果，应当由负责该区域的人员进行确证和记录。

可以采用外部的委托方来实施卫生、厂房的清洁和防虫等活动。要对他们进行GMP和在委托合同中规定的对方的职责的培训（见第3.1和3.2）。

应当有规定的区域，用来放置临时使用的设备，并标明其状态（清洁与否、状态标识，防止污染环境和被环境污染）。

卡瑞法：这里指的是厂房的清洁，包括厂房内外、岗位卫生、设备和管道表面、地面、门窗、台架等。不是设备内部的清洁。

有许多企业会一概而论地制订清洁程序，比如说：一般生产区，每天清洁；洁净区，每班清洁。灵魂三连问来了：依据是什么呢？考虑点在哪里？风险控制了吗？

对于密闭式反应罐所在区域，没有任何污染的风险，清洁的目的，仅仅是对环境的维持和设备的养护，一周清洁一次是不是也可以？

对于仓库，物料在收货时已经除尘，日常库房处于封闭状态，一天清洁一次有没有必要？

而对于无菌制造AB级区，有些原料药的自动化控制程度很高，20个小时的密闭干燥阶段，都不需要人员进入，洁净室维持在净化状态，每班专门进去做一次清洁，是不是有点怪异？

你们不管这些，只管程序上这样写，所以就这样做记录？好吧。

4.72

Q7：需要的话，还要建立书面的程序，规定所用的适当的灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂、清洁剂和消毒剂等，以防止对设备、原料、包装和贴签物料、中间体和原料药的污染。

APIC怎么做：灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂、清洁剂和消毒剂的使用，应当符合国家法规的要求。

在开放式的产品处理时，不建议使用毒性的物料。如果需要的话，其使用应当由质量部门批准。

卡瑞法：对厂房的清洁，是为了控制污染的风险。但同时，清洁活动本身，也会带来污染的风险（灰尘、腐蚀、破损。。。），以及，在清洁过程中使用的清洁剂、消毒剂、杀虫剂、烟熏剂等，是否会给产品生产带来风险？如何控制这些风险？从风险的角度去考虑制订清洁的程序，包括负责部门、检查部门、频次、方法、设备、辅剂、认可标准等等。。。

精简，是有度的少；

精致，是有序的好；

精彩，是有意思、有意义的工作与人生呈现。

生活清洁